从机制革新到临床破冰，免疫治疗正迎来多重突破。研究人员通过为靶向GPC3的CAR-T细胞装备IL-15“续航引擎”，成功增强其在肝癌中的扩增与杀伤能力，使其从“一次性”效应细胞蜕变为长期驻留的“活体药物”。与此同时，精准设计理念正不断拓展治疗疆域：低亲和力CAR设计为胃癌Claudin 18.2靶向治疗拓宽安全窗口；GPRC5D”新靶点”为骨髓瘤患者带来新希望；IL-15融合蛋白在膀胱癌中展现单药潜力。在自身免疫疾病领域，从源头干预的IL-11单抗、精准靶向CD20的疗法，以及能够进行免疫重编程的Treg偏好型IL-2变体，这些突破生动诠释了机制创新如何持续推动临床边界的拓展。
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CAR-T疗法在血液肿瘤中成效显著，却在实体瘤治疗中面临T细胞存活与扩增不足的挑战。近期一项针对GPC3的I期临床研究带来重要突破：通过使CAR-T细胞共表达IL-15，研究人员成功构建出具备自主“续航引擎”的T细胞。该设计显著增强了CAR-T在肿瘤微环境中的扩增能力、存活率及细胞毒性，使其从“一次性”效应细胞转变为能够长期驻留并持续攻击肿瘤的“活体药物”。这一策略或为GPC3阳性肝癌及其他实体瘤的治疗开辟新路径。
Claudin 18.2作为胃癌治疗的重要靶点，因其在正常胃组织中共表达而存在严重on-target/off-tumor的毒性风险。2025年11月，Eric L. Smith团队在《Nature Communications》发表研究，通过结构生物学引导的蛋白质工程，开发出全人源、仅包含重链的低亲和力CAR。该设计在临床前模型中实现了对肿瘤细胞的有效清除，同时显著降低了对正常胃组织的损伤，成功拓宽治疗窗口，为实体瘤靶向免疫治疗提供了兼顾效力与安全性的新型设计范式。
使用靶向Claudin18.2的CT041-scFv CAR-T细胞治疗会引起“on-target/off-tumor”毒性
在多发性骨髓瘤的治疗战场上，继BCMA等靶点之后，谁将成为下一个明星？赛诺菲的SAR446523或给出答案：GPRC5D。赛诺菲开发的全球首款GPRC5D靶向单抗SAR446523已于2025年10月在国内获批临床。该靶点具有肿瘤特异性高、正常组织分布极少的特点，预示良好安全性。经工程化改造的抗体可有效激活免疫效应细胞，通过ADCC作用精准清除肿瘤细胞，或为多线治疗失败的复发/难治性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。
复发/难治性多发性骨髓瘤的GPRC5D靶向治疗
在膀胱癌免疫治疗领域，复融生物研发的IL-15/IL-15Rα融合蛋白FL115显示出卓越潜力。其II期临床已于2025年10月完成首例患者给药。I期数据显示，在推荐剂量下，FL115单药即可诱导多数患者产生持续缓解，部分患者缓解持续时间超过9个月，疗效数据优于同类已上市药物。机制研究表明，FL115可持久且显著扩增外周NK及CD8+ T细胞，展现出“best-in-class”的免疫激活特性，或为实体瘤免疫治疗再添利器。
针对病理性瘢痕缺乏有效药物的临床困境，迈威生物开发的IL-11单抗9MW3811已于2025年11月获批开展II期临床，成为该领域全球首个进入临床阶段的IL-11靶向疗法。与传统对症治疗不同，该药物直接靶向纤维化核心信号通路——IL-11，通过高亲和力中和作用，从源头抑制成纤维细胞异常活化及胶原过度沉积。其长半衰期特性（超过1个月）更适于慢性病管理，该创新靶点潜力已获国际认可，被谷歌旗下的抗衰老公司Calico公司引进，未来有望拓展至特发性肺纤维化等疾病领域。
2025年11月3日，罗氏宣布其抗CD20抗体Gazyva在成人系统性红斑狼疮（SLE）的III期ALLEGORY研究中取得统计学和临床意义上的双重成功。若获批，Gazyva将成为首个在SLE III期研究中验证有效的B细胞直接靶向CD20疗法。该药物通过选择性耗竭特定致病性B细胞亚群，深度调控自身免疫应答，为现有治疗应答不佳的患者提供了全新的疾病控制策略，标志着SLE治疗进入精准免疫靶向新时代。
Gazyva及其作用机理
先声药业开发的SIM0278是一种经精密设计的Treg偏好型IL-2突变融合蛋白，其中重度特应性皮炎（AD）的II期临床已于2025年11月完成首例患者给药。通过定点突变技术，SIM0278显著降低对促炎效应T细胞的激活，同时保留对调节性T细胞的高亲和力，从而实现免疫平衡的精准重塑。这种“抑炎扬调节”的设计理念，为AD及其他自身免疫性疾病提供了从机制上恢复免疫耐受的新途径。
👇 Claudin 18.2蛋白：高生物活性经FACS验证
2e5 of Anti-Claudin18.2 CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1 μg/mL Biotinylated Human Claudin-18.2 Protein, His,Avitag™&Flag Tag (Nanodisc) (Cat. No. CL2-H85D4) and isotype control protein respectively, washed and then followed by PE-SA and analyzed with FACS (QC tested).
👇 IL-15R alpha蛋白：高生物活性经ELISA验证
Immobilized Human IL-15, premium grade (Cat. No. IL5-H4117) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human IL-15 R alpha, Fc,Avitag (Cat. No. ILA-H82F4) with a linear range of 2-39 ng/mL (QC tested).
👇 GPRC5D蛋白：亲和力经SPR验证
Anti-GPRC5D Antibody, Human IgG4 captured on Protein A Chip can bind Human GPRC5D Full Length Protein, Flag,His Tag (Cat. No. GPD-H52D5) with an affinity constant of 57.7 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore 8K) (Routinely tested).
👇 IL-2RB&IL-2RA&IL-2RG蛋白：亲和力经SPR验证
Human IL-2RB&IL-2RA&IL-2RG, His Tag&Twin Strep Tag (Cat. No. ILG-H52W9) captured on CM5 chip via anti-His antibody can bind Human IL-2, Tag Free with an affinity constant of 56.9 pM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
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参考资料
1. Heczey A, Steffin D, Ghatwai N, et al. Interleukin-15-armored GPC3-CAR T cells for patients with solid cancers[J]. Research Square, 2024: rs. 3. rs-4103623. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-4103623/v1
2. Carstens E J, Takahashi K, Sakamoto N, et al. Modeling and addressing on-target/off-tumor toxicity of claudin 18.2 targeted immunotherapies[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 9651. https://doi.org/10.1038/s41467-025-65148-6
3. Yan S, Ming X, Zheng R, et al. Application of GPRC5D Targeting Therapy in Relapsed Refractory Multiple Myeloma[J]. Cancer Medicine, 2025, 14(6): e70764. https://doi.org/10.1002/cam4.70764
4. https://www.ucir.org/immunotherapy-drugs/obinutuzumab
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